叶酸受体α（Folate Receptor α，FRα）

    　　叶酸是一种水溶性的维生素，是人体必需的维生素之一，缺乏叶酸与胎儿神经管畸形、巨幼细胞性贫血等疾病密切相关。叶酸的摄取由叶酸受体介导，叶酸受体是一种糖基磷脂酰肌醇偶联蛋白， 包括FRα、FRβ、FRγ和FRδ。

    　　FRα是极具潜力的肿瘤治疗靶点，除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。FRα在正常组织中表达水平低，但在肿瘤组织中过度表达，特别是在非小细胞肺癌（14-74%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、间皮瘤（72-100%）、上皮性卵巢癌（76-89%）、子宫内膜癌（20-50%）等癌种中。

    　　然而针对FRα靶点的药物研发难度大，此前小分子偶联药物、单抗药物均遭遇失败，直至ImmunoGen的ADC药物Elahere获批上市，首次证实该靶点的成药性。

    　　目前还有多种通过ADC、CAR-T、双抗等不同机制靶向FRα的药物正在研发。

    Elahere：首款上市的FRα靶向药物

    　　Elahere（mirvetuximab soravtansine，IMGN853）是ImmunoGen研发的FRα ADC，选用微管*DM4作为毒素分子，由可裂解的linker SPDB连接至FRα受体M9346，平均DAR值约为3.4。

    　　2022年11月，FDA批准Elahere上市，用于治疗FRα阳性且接受过1-3线全身治疗的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌成年患者。上市后销售放量迅速，2022年销售额260万美元，2023年一季度销售额达到2950万美元。

    　　2020年10月，华东医药与Immunogene达成独家临床开发及商业化协议，获得IMGN853在大中华区的独家临床开发及商业化权益，华东医药支付4000万美元首付款和最高达2.65亿美元的里程碑费用。目前IMGN853正在中国开展III期临床研究，预计将于2023年下半年递交上市申请。

    SORAYA证实Elahere在FRα高表达患者中的积极疗效

    　　Elahere的获批是基于一项单臂关键临床II期研究SORAYA的积极结果。这项临床研究招募了106名FRα高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，中位既往治疗线数为3线，所有患者均接受过贝伐珠单抗治疗。结果显示，研究者和BICR评估的ORR分别为32.4%和31.6%，包括5例CR，mDOR分别为6.9和11.7个月，mPFS分别为4.3和5.5个月。安全性方面，TRAE分别导致19%、32%和7%的患者用药剂量减少、用药延迟或停药。最常见的TRAE通常为低级别且可逆，包括视力模糊、角膜病和恶心，Elahere的处方信息也包含了眼毒性的黑框警告。

    　　此前临床III期研究FORWARD I中，IMGN853对比化疗在铂耐药卵巢癌患者中未达到PFS主要终点，然而在指定的高FRα表达患者亚群中，在所有疗效终点观察到IMGN853积极的抗肿瘤活性，因此SORAYA 招募了FRα高表达的患者。2022年11月，FDA批准Elahere的同时还批准了VENTANA FOLR1 （FOLR1-2.1） RxDx伴随诊断检测，以帮助识别符合Elahere治疗条件的患者。大约35-40%的卵巢癌患者高表达FRα，定义为≥75%的肿瘤细胞染色强度为2+。

    　　MIRASOL证实Elahere相比化疗显著降低疾病进展和死亡风险

    　　2023年5月3日，ImmunoGen公布了确证性临床III期研究MIRASOL顶线数据，IMGN853相比化疗显著降低了患者疾病进展和死亡风险。

    　　这项临床III期研究招募了453名FRα高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，均接受过1-3线全身性治疗。截至2023年3月6日，OS中位随访时间为13.1个月，14%的IMGN853组患者仍在继续接受治疗，而化疗组则为3%。试验结果显示， IMGN853组和化疗组患者的mPFS为5.62 vs 3.98个月，HR为0.65 （p<0.0001）；mOS为16.46 vs 12.75个月，HR为0.67 （p=0.0046）；ORR为42.3% vs 15.9%。

    　　安全性方面， IMGN853安全性和耐受性优于化疗，IMGN853组和化疗组的≥3级TEAE发生率为42% vs 54%，严重不良反应发生率为24% vs 33%，TEAE导致停药的比例为9% vs 16%。

    　　Elahere未来有望进一步拓展适应症范围

    　　ImmunoGen还在开展多项临床研究以进一步拓展Elahere的适应症范围：

    　　临床II期研究PICCOLO评估IMGN853在FRα高表达的铂敏感卵巢癌患者中的疗效，已于23Q1完成患者招募，此前临床I期结果显示这群患者中ORR为64%。

    　　临床III期研究GLORIOSA评估IMGN853 +贝伐珠用于FRα高表达的铂敏感卵巢癌患者维持治疗的效果，正在招募患者。

    　　临床II期研究TRIAL 420评估IMGN853 +卡铂随后继续使用IMGN853治疗FRα中、低或高表达铂敏感卵巢癌患者的疗效。