事件：近日Anthos Therapeutics 宣布，与标准治疗利伐沙班相比，接受abelacimab 治疗的患者出血显著减少，数据监测委员会(DMC)提前终止了abelacimab 用于中高卒中风险房颤(AF)的ph2 研究AZALEATIMI71。
点评：
Abelacimab 是一款高选择性FXI/XIa *，可以在不增加出血风险下减少血栓形成。抗凝治疗是预防和治疗血栓形成的基石，目前的抗凝剂主要为肝素、华法林和直接口服抗凝剂（DOAC,包括利伐沙班/阿哌沙班等），这些治疗手段可以减少血栓形成，但经常发生出血。
凝血因子XI/XIa(FXI/XIa)主要参与血栓形成，在凝血和止血中的作用相对较小，因此靶向FXI/XIa 治疗可以防止病理性血栓形成，且出血概率低。Abelacimab 是一款靶向FXI/XIa 的高选择性、全人源单克隆抗体。ph2 研究AZALEA-TIMI 71 是FXI/XIa *开展的规模最大、时间最长的头对头研究，入组中高卒中风险房颤AF 患者。结果表明：
与利伐沙班组相比，abelacimab 组显著减少患者主要或临床相关非主要出血时间的发生率，完整结果将在之后的医学大会上公布。
Abelacimab 源自诺华，已开展多项ph3 临床。2019 年黑石与诺华共同创立Anthos，黑石出资2.5 亿美元，诺华将MAA868 (Abelacimab)授权给Anthos。Ph1 临床显示，静脉注射abelacimab 一小时后观察到对FXI 的深度抑制，最大抑制长达30 天。NEJM 上发表的ph2 研究显示，全膝关节置换术后的患者接受单次abelacimab 静脉注射治疗，30/75/150mg 剂量组中有13%/5%/4%患者发生静脉血栓栓塞(依诺肝素组为22%)，并且出血风险较低。AZALEA-TIMI 71 研究再次提供了与DOAC 相比，abelacimab 出血显著减少的明确证据。目前，Anthos 围绕abelacimab 已开展三项3 期临床试验,包括针对不适合目前DOAC治疗AF 患者的LILAC-TIMI 76 研究，以及针对有静脉血栓栓塞风险的癌症患者的ASTER 研究和MAGNOLIA 研究。其中LILAC-TIMI76 研究已开始在中国招募患者。
抗凝剂市场广阔，靶向FXI/XIa 药物开发竞争激烈。2022 年BMS/辉瑞的阿哌沙班销售额183 亿美元，强生/拜耳的利伐沙班销售额73 亿美元，这两款产品也面临着专利到期风险。目前多家跨国药企布局FXI/XIa *，拜耳的口服药asundexian 和BMS 的口服药milvexian已经进入ph3，默沙东的MK-2060 处于ph2。此外，拜耳还与Ionis 合作开发ASO 药物fesomersen，与 Aronora 合作开发抗体osocimab,这两款产品均处于ph2。
FXI/XIa *还需3 期验证，单抗药物具有潜在依从性优势。
asundexian 的一项ph2 研究表明，在主要终点（ISTH 大出血和临床相关非大出血）方面，与阿哌沙班组相比，asundexian 20mg/50mg/总体的发生率比值分别为0.50/0.16/0.33。Milvexian 的ph2 研究表明，全膝关节置换术后的患者接受每日两次milvexian 治疗，25/50/100/200mg剂量组中分别有21%/11%/9%/8%出现静脉血栓栓塞(依诺肝素组为21%)，各剂量均未显著增加出血、大出血或临床相关非大出血发生率。
拜耳和BMS 分别于2022 年8 月、2023 年3 月启动了针对3 组不同患者人群的三期临床开发计划。我们认为，目前进度领先的几款FXI/XIa*的ph2 研究展现了一定的安全性优势，但还需ph3 研究的进一步验证;同时单抗药物仅需每月注射一次，可能具有一定的依从性优势。
风险提示：新药研发及上市不及预期；政策推进超预期；市场竞争加剧风险。
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