FGFR异常激活与多种肿瘤相关

　　成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），属于FGFR家族，该家族包括四种高度保守的受体FGFR1-FGFR4，这些受体均具有单通道跨膜蛋白结构，包含胞外、跨膜和胞内酪氨酸激酶结构域。FGF/FGFR信号通路主要涉及成纤维细胞生长因子（FGF）与受体FGFR的结合、受体二聚化以及随后的细胞内激酶自动磷酸化级联反应，该通路在细胞增殖、分化、凋亡和迁移方面发挥着关键作用，若异常激活可诱发多种疾病。

　　异常的FGFR基因改变被认为是多种实体瘤肿瘤细胞增殖的驱动因素，约1.9%-7.1%的肿瘤患者中存在FGFR异常。按肿瘤类型来看，FGFR异常改变在尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤中的发生频率较高。按基因组改变类型来看，FGFR异常大多是基因扩增（53.7%-66%），其次是突变（26%-38.8%）和重排/融合（5.6%-8%）。按受体种类来看，FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的畸变频率分别为49%-56.8%、14.2%-19%、17.7%-26%以及2.8%-7%。

FGFR抑制剂开发：克服耐药性、提升安全性

　　目前，有多种针对FGFR通路的疗法正在开发中，根据其作用机制可以分为小分子TKI、单抗、ligand trap以及ADC。

　　小分子抑制剂是研发进展最快的药物类型，目前已有五种选择性FGFR小分子抑制剂获批用于治疗FGFR突变的肿瘤患者。其中，非共价可逆选择性抑制剂（如已上市的erdafitinib、infigratinib和pemigatinib）可作用于Hinge region附近的药物结合口袋，易受Gatekeeper（常位于ATP结合口袋的入口处）、Molecularbrake（常与激酶的活性调节有关）或DFG-latch（其构象变化可以影响ATP结合口袋的开关）突变的影响；而共价不可逆抑制剂（futibatinib、lirafugratinib等），与位于P loop的保守半胱氨酸残基（FGFR2中为C491）相互作用，受这些改变影响的可能性相对较小。

　　FGFR1脱靶抑制导致的高磷血症、FGFR4介导的腹泻等副作用仍然限制了部分药物的临床获益。因此，选择性靶向FGFR2/3及其耐药突变可能克服相关突变介导的耐药性并减少药物的副作用。